Обезболивающее и жаропонижающее действие 4-гидроксиизофталевой кислоты

4-ГИДРОКСИИЗОФТАЛИОВАЯ кислотаявляется побочным продуктом производства салициловой кислоты по реакции Кольбе-Шмитта и, как было установлено, является основным компонентом' коричневой пыли' остатки процесса сублимации для очистки салициловой кислоты1 • Анализ типичного образца' коричневой пыли' показали, что он содержит 10 процентов салициловой, 82 процента 4-гидроксиизофталевой и 3 процента 2-гидроксиизофталевой кислот, а также некоторые неорганические вещества.

Таким образом, из этого источника потенциально доступно большое количество 4-гидроксиизофталевой кислоты, химический состав которой изучается в рамках исследовательской программы по реакции Кольбе-Шмитта в Лаборатории химических исследований •. Из соображений структурного сходства с салициловой кислотой в Лаборатории химических исследований было высказано предположение, что 4-гидроксиизофталевая кислота также может обладать аналогичными фармакологическими свойствами. Соответственно, в феврале 1954 года в Уэре было начато фармакологическое исследование, и, поскольку результаты были благоприятными, были также предприняты биохимические исследования.

В первоначальных экспериментах лекарства вводились внутрибрюшинным путем, при этом производные аспирина и фталевой кислоты суспендировали в 5-процентной гуммиарабической камеди. В анальгетических тестах использовалась упрощенная форма анальгезиометра Грина, Янга и Годфри3, который измерял реакцию в терминах давления, приложенного к кончику хвоста, необходимого для того, чтобы вызвать писк у молодой крысы. Этот метод показал, что 4-гидроксиизофталевая кислота, несомненно, обладает обезболивающими свойствами, ее средняя эффективная доза составляет 303 (пределы 261-353) мгм. за кгм. В сравнительных тестах он показал 4 · 1 (пределы 3 · 2-5 · 5) процента активности кодеина. Средняя летальная доза (LD50) для молодых крыс составляла 1071 (пределы 968–1185) мгм. на кгм. и дозе 600 мг. за кгм. переносили все восемьдесят семь крыс, получивших его. Сравнение LD50 4-гидроксиизофталевой кислоты с соответствующими опубликованными цифрами для кодеина4 показывает, что он обладает примерно 10% токсичности кодеина. По сравнению с 4-гидроксиизофталевой кислотой аспирин был более токсичным и менее эффективным. ЛД50 составляла 541 (пределы 485-603) мг · м. на кгм., и доза 300 мг. на кгм., который переносился всеми крысами, не оказал какого-либо обезболивающего эффекта, хотя более высокие дозы, по-видимому, проявляли его. В сравнительных тестах жаропонижающего действия на кроликах было обнаружено, что 4-гидроксиизофталевая кислота примерно так же эффективна, как и аспирин, в борьбе с лихорадкой, вызванной препаратом пирогена из Proteus vulgaris.

Поскольку 4-гидроксиизофталевая кислота обещала иметь клиническую ценность, аналогичную аспирину, но большую, чем у него, был проведен тест на хроническую токсичность путем введения мышам препарата в дозе 0,5 и 1,0 процента в рационе в течение длительного периода времени. период четырнадцать недель. В этом эксперименте он показал очень низкую токсичность того же порядка, что и аспирин, который использовался для сравнения. Анальгетические тесты также проводились с 2-гидроксиизофталевой, фталевой, терефталевой и изофталевой кислотами. 2-гидроксикислота была примерно эквивалентна 4-гидрокси, в то время как незамещенные кислоты проявляли небольшую активность.

Предварительные исследования экскреции 4-гидроксиизофталевой кислоты крысами показали, что в течение 24 часов. около 40 процентов от 10-мг. Доза, введенная через желудочный зонд, выводилась в неизмененном виде с мочой и около 25% - с фекалиями. Метод оценки был основан на красновато-пурпурном цвете, который образовывался, когда кислоте позволяли реагировать с нитратом трехвалентного железа. Кислотный гидролиз не смог увеличить количество свободной 4-гидроксиизофталевой кислоты, что свидетельствует об отсутствии определенных конъюгированных форм в моче, в то время как отсутствие других возможных метаболитов, таких как салициловая, п-гидроксибензойная и гентизиновая кислоты, было продемонстрировано с помощью бумаги. электрофорез. Клинические испытания для изучения возможных терапевтических применений этих результатов продолжаются.